Was wird geforscht?

Die Entstehung von Diabetes ist ein komplexer Prozess, der durch ein vielschichtiges langjähriges Zusammenspiel von Genen, Lebensstil und Umweltfaktoren zur Erkrankung führt. Im Deutschen Zentrum für Diabetesforschung e.V. (DZD) arbeiten 400 exzellente Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler gemeinsam daran, dieses vielschichtige Geschehen der Diabetes-Entstehung zu entschlüsseln und neue personalisierte Präventions- und Therapiekonzepte zu entwickeln – das heißt sie arbeiten an der passenden Behandlung zur richtigen Zeit für die verschiedenen Patientinnen- beziehungsweise Patientengruppen.

Ziel ist es, Erkenntnisse aus der Diabetesforschung möglichst schnell vom Labor in klinische Studien und dann zur Patientin oder zum Patienten zu bringen. Um das zu erreichen, arbeitet das DZD an diesen Forschungsschwerpunkten:

Allein in Deutschland leiden etwa 18 Millionen Menschen an einer nichtalkoholischen Fettleber. Zu viel Fett in der Leber führt nicht nur zu einer chronischen Erkrankung der Leber, es hat auch einen negativen Einfluss auf den Stoffwechsel und kann zur Entwicklung eines Typ-2-Diabetes führen. Doch warum entsteht eine Fettleber? Wie schreitet sie voran? Wer ist besonders gefährdet? Das DZD arbeitet an Antworten auf diese Fragen, um neue Strategien zu entwickeln, der Fettleber vorzubeugen beziehungsweise die Erkrankung besser zu behandeln.

Dabei zeigt sich, dass nicht alle betroffenen Patienten durch gesunde Ernährung und körperliche Bewegung einer Leberverfettung entgegenwirken können. Ein Forscherteam des DZD fand heraus, dass Menschen mit einem erhöhten Fettanteil der Leber häufiger nicht auf Lebensstilveränderungen ansprechen.

Suche nach den Ursachen der Leberverfettung

Für diese als ‚Non-Responder‘ bezeichneten Patienten sollen nun andere Behandlungsoptionen entwickelt werden. Dazu müssen zunächst die molekularen Grundlagen der Leberverfettung aufgeklärt werden. Wichtige Erkenntnisse liefern Studien am DZD-Partner-Institut an der Universität Tübingen: Demnach geht eine Fettleber mit einer veränderten Ausscheidung bestimmter Eiweißstoffe einher.

Parallel zur Ursachenforschung entwickeln DZD-Forschende mit der Prädiabetes Lebensstil Interventionsstudie (PLIS) Testmethoden, um jene Patienten, die auf herkömmliche Verhaltensänderungen nicht ansprechen, ausfindig zu machen: So können die Betroffen über ihr erhöhtes Risiko für eine Fettleber aufgeklärt und von Fachpersonal intensiv beraten und begleitetet werden, damit auch sie von einer Umstellung ihres Lebensstils profitieren. 

Aktuelle Studien zeigen, dass das Gehirn eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit spielt. So reagieren Gehirngebiete auf das Hormon Insulin, die für die Nahrungsaufnahme oder den Stoffwechsel wichtig sind. Vermutlich dämpft das Hormon nach dem Essen im Gehirn den Hunger. Diesen Zusammenhang zwischen Gehirn und Stoffwechsel konnten DZD-Forschende in einer Studie mit übergewichtigen Menschen bestätigen.

Leptin, das Sättigungshormon

Zudem fanden sie Belege dafür, dass Insulin im Gehirn mit einem weiteren Hormon in Wechselwirkung steht: Es heißt Leptin und spielt eine zentrale Rolle bei der Regulation unseres Körpergewichtes, des Sättigungsgefühls und damit des Essverhaltens. In Tierexperimenten an Mäusen mit Typ-1-Diabetes ließ sich durch die Gabe von Leptin der Glukosespiegel im Blut ebenso senken wie durch Insulin. Dies widerspricht der althergebrachten streng inselzellzentrierten Vorstellung des Blutglukose-Regelkreises.

Leptin wird bereits in Menschen mit der Fettspeicherkrankheit Lipodystrophie eingesetzt und verbessert neben klinischen Symptomen wie gestörtem Essverhalten und erhöhten Blut- und Leberfettwerten auch die Insulinresistenz dieser Patienten. 

Dreifach-Hormontherapie gegen Fettleibigkeit und Diabetes

Auch für Menschen mit Typ 2-Diabetes und Adipositas bieten hormonähnliche Stoffe neuartige Therapieoptionen. So gelang es Forschenden vor einigen Jahren, eine Substanz herzustellen, die in sich die Wirkung dreier natürlicher Magen-Darm-Hormone vereint: Dieses synthetische „Tripel-Hormon“ senkt den Blutzuckerspiegel und reduziert den Appetit und das Körperfett in bisher ungekanntem Ausmaß.

Welche Gene spielen bei Diabetes eine Rolle? Wie wirkt sich der Lebensstil aus? Auch auf diese Fragen versuchen DZD-Forscherinnen und -Forscher Antworten zu finden. Ihnen ist es gelungen, mehr als 50 neue Gene zu identifizieren, die eine Wirkung auf den Stoffwechsel haben. Doch nicht nur der genetische Code selbst beeinflusst das Diabetes-Risiko. Auch der Lebensstil kann Einfluss darauf nehmen, in welchem Ausmaß bestimmte Gene abgelesen werden (Epigenetik). Forschungsergebnisse des DZD deuten darauf hin, dass durch Ernährung verursachte Fettleibigkeit und Diabetes an die Nachkommen vererbt werden können.

Schaltstellen im Erbgut

Wer sich längere Zeit ungesund ernährt, verändert womöglich dauerhaft wichtige Schaltstellen in seinem Erbgut. Denn Rauchen und ungesunde Ernährung verändern den epigenetischen Code – und bestimmen dadurch mit, welche Gene im Erbgut aktiviert werden und welche nicht. Solche Veränderungen können sich beispielweise in Darm-, Fett- oder Leberzellen, aber auch in Spermien und Eizellen ereignen und werden dann bei der Zeugung an den Nachwuchs vererbt.

Vererbung erworbener Eigenschaften

Ein Team von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern des DZD hat Art und Ausmaß der Vererbung epigenetischer Informationen an Mäusen untersucht. Sie konnten zum ersten Mal zeigen, dass die Vererbung erworbenen Eigenschaften – in diesem Falle einer Fettleibigkeit, also eines entgleisten Stoffwechsels – tatsächlich durch epigenetische Mechanismen weitergeben werden. Das geschieht sowohl über den väterlichen, als auch über den mütterlichen Weg. Vermutlich gibt es bestimmte Zeitfenster, in denen sich epigenetische Informationen dauerhaft erhalten oder aber wieder zurückgenommen werden können. DZD-Forscher arbeiten nun daran, diese Zeitfenster zu finden. Denn das eröffnet neue Möglichkeiten, die Entstehung von Diabetes zu beeinflussen.

Beim Typ-1-Diabetes sowie im fortgeschrittenen Stadium des Typ-2-Diabetes gehen die insulinproduzierenden Betazellen (Inselzellen in der Bauchspeicheldrüse) zugrunde. Das DZD arbeitet an Verfahren, um die insulinproduzierenden Betazellen besser zu schützen beziehungsweise sie wiederherzustellen oder zu ersetzen. Dabei forschen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler unter anderem an Stammzellen und an einer „künstlichen“ Bauchspeicheldrüse.

Diabetes kann zu verschiedenen schwerwiegenden Komplikationen führen wie dem Diabetischen Fuß, Augenerkrankungen, Nierenfunktionsstörungen und gelegentlich auch Krebs. Um solche Folgen künftig vermeiden beziehungsweise hinauszögern zu können, gilt es zu erkennen, welche Patientinnen und Patienten ein hohes Risiko für Komplikationen haben. DZD-Forschende haben bereits 5 verschiedene Untergruppen des Typ-2-Diabetes entdeckt, die ein unterschiedlich hohes Risiko für Folgeerkrankungen haben.

Forscher unterscheiden 5 Typen von Diabetes

Die herkömmliche Einteilung in nur zwei häufige Diabetes-Typen - Typ-1 und Typ-2 – spiegelt die vielfältigen Ursachen und Auswirkungen eines gestörten Glukosestoffwechsels nicht angemessen wider. Vielmehr kennt man heute 5 Subtypen von Diabetes: Dies zeigen aufwändige Untersuchungen von Teilnehmerinnen und Teilnehmern der Deutschen Diabetes-Studie. 2 dieser neu entdeckten Subtypen zeichnen sich durch weniger schwere Krankheitsverläufe aus; die 3 übrigen Subtypen gehen mit einem hohen Risiko von Folgeerkrankungen einher.

Langzeitstudien mehren das Wissen über Diabetes

Die Deutsche Diabetes-Studie wurde 2009 gestartet, um die Entwicklung des Diabetes bei Betroffenen über einen langen Zeitraum zu verfolgen; seither werden laufend neue Testpersonen untersucht. Um möglichst viele Daten von Betroffenen zu erhalten, beteiligen sich an dieser Langzeitstudie acht Diabetes-Institute aus ganz Deutschland. Die freiwilligen Probanden unterziehen sich anfangs – und danach alle fünf Jahre – einer gründlichen medizinischen Untersuchung. Im Fokus stehen dabei besonders jene Organe, die bekanntermaßen von diabetischen Folgeerkrankungen betroffen sein können wie Nervensystem, Leber, Augen und Extremitäten.

Jeder Diabetes-Subtyp äußerst sich anders

Die fünf Subtypen des Diabetes gehen mit unterschiedlich schweren Folgeerkrankungen einher: Personen mit schwerem insulinresistenten Diabetes haben vermutlich ein höheres Risiko für Erkrankungen der Leber und Nieren. Dagegen leiden Personen mit einem schweren insulindefizitären Diabetes eher an Netzhautschäden und einem gestörten Schmerzempfinden wie Kribbeln oder Taubheitsgefühl an Händen und Füßen. Der dritte Subtyp mit häufigen Komplikationen ist der schwere autoimmune Diabetes, der dem klassischen Typ-1-Diabetes entspricht.

So lassen sich die Subtypen erkennen

Zur Bestimmung der Subtypen bedarf es aufwändiger Untersuchungen. Die Leber wird mittels bildgebender Verfahren auf ihren Fettgehalt und mögliche Vernarbungen untersucht. Eine Spezialkamera fertigt vom Augenhintergrund Fotografien an, die charakteristische Schädigungen der Netzhaut sichtbar machen. Hände und Füße werden daraufhin getestet, wie empfindlich sie auf Vibrationen oder Wärme und Kälte reagieren und wie schnell ihre Nerven dies wahrnehmen. Dazu werden Alter, Körpergröße und Gewicht notiert sowie Blutproben im Labor auf verschiedene Biomarker untersucht. So erfahren die Probanden, von welchem der fünf möglichen Subtypen sie betroffen sind – und wie hoch ihr Risiko für Folgeerkrankungen ist. Mit diesem Wissen können sie gemeinsam mit ihren Ärztinnen und Ärzten eine präzisere Vorsorge und Behandlung planen.

Nicht jeder Mensch, der an einer Vorstufe des Diabetes (erhöhte Blutzuckerwerte, Prädiabetes) leidet, bekommt auch die Stoffwechselerkrankung. Viele können mit mehr Bewegung und gesunder Ernährung ihre Blutzuckerwerte wieder in den Griff bekommen. Doch nicht jeder Mensch mit Prädiabetes profitiert davon. DZD-Forschende arbeiten daran, die unterschiedlichen Untergruppen des Diabetes und Prädiabetes zu identifizieren und für diese Untergruppen jeweils eine passende Vorbeugung zu entwickeln. Bisher ist es den Forschenden bereits gelungen, mehrere unterschiedliche Untergruppen für Prädiabetes zu beschreiben.

In Deutschland haben etwa 373.000 Menschen die Autoimmunerkrankung Typ-1-Diabetes, bei der die körpereigene Immunabwehr die insulinproduzierenden Zellen zerstört. DZD-Forscherinnen und -Forscher arbeiten daran, dass Kinder mit einem erhöhten genetischen Risiko für diese Erkrankung früh erkannt und künftig vorbeugend behandelt werden können. Die Forschenden haben bereits einen Risikotest für Typ-1-Diabetes entwickelt. Nun wollen sie eine Therapie entwickeln, die das Immunsystem so steuert, dass die Zerstörung der insulinproduzierenden Zellen verhindert wird.

Gentest gibt Auskunft über das Typ-1-Diabetes-Risiko bei Neugeborenen

Forschende des Helmholtz-Zentrums München haben einen Gentest entwickelt, mit dem sich bereits bei Neugeborenen das Risiko einschätzen lässt, ob sie später an Typ-1-Diabetes erkranken. Der Test basiert auf mehr als 50 Regionen im Erbgut, die bei Menschen mit Typ-1-Diabetes häufig andere Genvarianten aufweisen als bei Gesunden und deshalb einen Bezug zur Ausprägung der Krankheit haben. Ein paar Tropfen Blut genügen für die Untersuchung. Zwar bringt der Test keine Gewissheit über das weitere Schicksal eines bestimmten Kindes. Doch er erlaubt eine gute Einschätzung, welche Kinder stärker gefährdet sind als andere (Freder1k-Studie).

Früh gut behandeln

In Deutschland entwickeln durchschnittlich vier von tausend Menschen irgendwann im Leben einen Typ-1-Diabetes. Für jede und jeden von uns liegt also das Erkrankungsrisiko über die komplette Lebenszeit hinweg bei ca. 0,4 Prozent. Von jenen Kindern, denen der in München entwickelte Gentest ein hohes Erkrankungsrisiko voraussagt, werden zehn Prozent oder mehr vor ihrem sechsten Geburtstag krank. Über dieses 25-fach erhöhte Krankheitsrisiko ihres Kindes sollten die Eltern Bescheid wissen. Sie könnten sich dann beizeiten über die Krankheit und ihre ersten Symptome informieren. Sollte ihr Kind tatsächlich erkranken, kann es unverzüglich behandelt und die ganze Familie im täglichen Umgang mit der Stoffwechselstörung geschult werden.

 Autoimmunreaktion aufhalten durch orales Insulin

Noch ist Typ-1-Diabetes nicht heilbar. Wenn es aber gelänge, die zugrundeliegende Autoimmunreaktion zu verhindern, könnte die Krankheitsentstehung bei Kindern mit erhöhtem genetischen Risiko verhindert werden. Unser Immunsystem erkennt Körperfremdes und bekämpft es. Daneben verfügt es aber auch über regulierende Kräfte, die Abwehrreaktionen wieder abklingen lassen. Dieses Gleichgewicht ist beim Typ-1-Diabetes gestört. Hier setzt ein neues Therapiekonzept der DZD-Forscher an. Sie wollen schützende Immunzellen auf den Plan rufen, die aggressive Abwehrzellen von der Zerstörung der Insulin produzierenden Zellen abhalten. Durch die tägliche Einnahme kleiner Mengen Insulin sollen sie das Hormon als harmlos erkennen lernen. Dass dieses Training den gewünschten Erfolg haben könnte, lässt eine Studie namens Pre-POINT hoffen.

Erste vielversprechende Ergebnisse

In der Pre-POINT-Studie bekamen 25 zwei- bis siebenjährige Kinder mit erhöhtem Diabetesrisiko bis zu 18 Monate lang täglich Insulinpulver mit dem Essen verabreicht. Nach Ablauf der Studie fanden sich im Blut der jungen Teilnehmer Anzeichen, die auf eine Toleranz gegenüber Insulin schließen lassen. Ähnliche Erfolge erzielten amerikanische Forscher bei Kindern mit erblich bedingtem erhöhtem Diabetes-Risiko: Wenn die Probanden zwei Jahre lang täglich etwas Insulinpulver einnahmen, traten die ersten klinischen Symptome der Zuckerkrankheit vier bis fünf Jahre später auf als bei unbehandelten Leidensgenossen. In der Präventionsstudie POInT sollen nun noch jüngere Kinder untersucht werden.

Krankheitsentstehung verzögern durch Training des Immunsystems  

Die POInT-Studie untersucht die Wirksamkeit einer neuartigen Immuntherapie. An der internationalen Präventionsstudie sollen mehr als tausend Babys teilnehmen, denen ein Gentest ein erhöhtes Risiko für Typ 1-Diabetes vorausgesagt hat. Die Babys bekommen bis zu ihrem dritten Geburtstag jeden Tag eine kleine Menge pulverförmiges Insulin zusammen mit einer Mahlzeit. Das soll das Abwehrsystem der Kinder trainieren und diejenigen Immunzellen stärken, die den Ausbruch der Krankheit verzögern oder unterbinden können. Dadurch soll eine Immuntoleranz gegenüber Insulin erzeugt werden, ähnlich der sogenannten Hyposensibilisierung bei der Behandlung von Allergien.

Deutschlandweit werden große Studien durchgeführt, um bessere Maßnahmen zur Vorbeugung und Therapie des Diabetes zu finden. Ziel ist es, die passende Behandlung für die richtige Patientinnen- beziehungsweise Patientengruppe zur richtigen Zeit zu entwickeln. Es werden Studien zur Prävention und Therapie von Typ-1-Diabetes und Typ-2-Diabetes, zu Schwangerschaftsdiabetes, zu Folgeerkrankungen, zur Behandlung der Fettleber bei Diabetes beziehungsweise Insulinresistenz im Gehirn durchgeführt.

Quellen:

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Finan, B. et al.: A rationally designed monomeric peptide triagonist corrects obesity and diabetes in rodents. In: Nat Med, 2015, 21: 27-36
Globale Plattform zur Prävention des autoimmunen Diabetes (GPPAD): Was ist GPPAD? (Letzter Abruf: 15.01.2020)
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Stand: 15.01.2020